Преподобний Паїсій Великий жив у Єгипті. Батьки його, християни, роздавали щедру милостиню всім потребуючим. Після смерті чоловіка мати, по навіюванню Ангела, віддала молодшого сина Паїсія в церковний клір.

Юний Паїсій полюбив чернече життя і вступив до одного з єгипетських скитів. Відрікшись від своєї волі, він жив під духовним керівництвом святого Памви (пам'ять 18 липня), в усьому виконуючи його повеління. Старець сказав, що новоначальному іноку особливо потрібно зберігати зір, щоб уберегти свої почуття від спокус, і Паїсій, виконуючи настанову, три роки ходив з опущеними вниз очима. Святий подвижник старанно читав духовні книги й особливо прославився подвигом посту і молитви. Спочатку він не куштував їжі протягом тижня, потім - двох, а іноді, після причастя Святих Христових Тайн, залишався без їжі по 70 днів.

У пошуках цілковитої самотності преподобний Паїсій пішов у пустелю Нітрійску, де жив у висіченій власними руками печері. Там преподобний удостоївся дивного видіння - Господь Ісус Христос відкрив йому, що завдяки його праці вся Нітрійска пустеля буде населена подвижниками. Преподобний осмілився запитати Господа, де ченці дістануть в пустелі все необхідне для життя? Господь відповів, що, якщо вони будуть виконувати Його заповіді, Він Сам буде доставляти їм все необхідне, поставить їх вище бісівських спокус і хитрощів.

З часом до преподобного Паїсія зібралося безліч ченців і мирян, так був заснований монастир. Головний заповіт преподобного Паїсія був один: нічого не робити по своїй волі, а в усьому виконувати волю своїх наставників. Вболіваючи порушенням безмовності, преподобний переселився в більш віддалену печеру. Одного разу він був узятий у райські обителі і удостоївся там причаститися нематеріальної Божественної їжі. За важкі подвиги для спасіння Господь наділив свого угодника даром прозріння і лікування душ людських. З житія подвижника відомий випадок, коли один з його учнів, з благословення преподобного, відправився для продажу рукоділля в Єгипет і на дорозі зустрів єврея, який вселив простодушному іноку, що Христос Спаситель не Месія, що прийде інший, істинний. Повагавшись, інок вимовив: "Може бути, і правда те, що ти кажеш", - однак не надав своїм словам особливого значення. Повернувшись, він з прикрістю побачив, що преподобний Паїсій немов не помічає його присутності і запитав про причини його гніву. Преподобний сказав: "Мій учень був християнином, ти ж не християнин, від тебе відійшла благодать Хрещення". Розкаявшись, інок зі сльозами просив преподобного відпустити йому гріх. Тільки тоді святий старець став на молитву і виклопотав у Господа прощення інокові.

Один інок самовільно пішов з пустелі і оселився неподалік від міста. Там він зустрівся з жінкою, яка ненавиділа і зневажала Христа Спасителя. Піддавшись її впливу, він не тільки залишив чернецтво, але і потоптав віру в Христа, і поступово прийшов до повного безвір'я. Одного разу, по благому Промислу Божому, повз його будинок проходили нітрійскі ченці. Побачивши їх, грішник згадав своє колишнє життя і просив ченців передати преподобному Паїсію, щоб він ублагав за нього Господа. Вислухавши прохання, преподобний почав старанно молитися, і його дієва молитва була почута. Господь, з'явившись Своєму угоднику, обіцяв помилувати грішника. Незабаром жінка, що спокусила ченця померла, і він повернувся в пустелю, де, плачучи і зворушуючись своїми гріхами, почав трудитися в подвигах покаяння.

Преподобний Паїсій відрізнявся великим смиренням, здійснював подвиги посту і молитви, але, по можливості, приховував їх від сторонніх. На питання ченців, яка чеснота вище всіх, преподобний відповів: "Та, яка здійснюється в таємниці і про яку ніхто не знає".

Преподобний Паїсій помер у V столітті в глибокій старості і був з честю похований безліччю ченцями. Через деякий час його мощі були перенесені преподобним Ісидором Пелусіотом (пам'ять 17 лютого) до Пелусіотської обителі і покладені поруч з мощами преподобного Павла Пустельника, з яким преподобний Паїсій за життя був особливо духовно близький.