6 листопада 1784 року в селі Старі Сенжари на Полтавщині в сім'ї купця Івана Леонтовича народився хлопчик. Ім'я йому при хрещенні дали Михайло, на честь Архістратига Божого. Рід Леонтовичів належав до дворянського стану, але дід і дядько майбутнього святителя були священиками.

У 1808 році Михайло Леонтович успішно закінчив Катеринославську духовну семінарію і як кращий учень був направлений архієпископом Платоном до Петербурзької духовної академії. У 1814 році, після закінчення академії із ступенем магістра богослів'я, він був залишений в ній ад'юнкт-професором грецької мови. 11 березня 1817 року Михайла призначили секретарем установленого при академії будівельного комітету, а 30 липня цього року на посаді інспектора перевели до Київської духовної семінарії, де пізніше він став професором церковної історії і грецької мови. 28 вересня 1819 року він став першим інспектором Київської духовної академії, що відкрилася.

11 лютого 1820 року, напередодні дня пам'яті святителя Мелетія Антіохійського, Михайла постригли в ченці. Постриг здійснював митрополит Євгеній (Болховітінов). 22 лютого відбулося його висвячення в ієродиякона, а 25 лютого - в ієромонаха. З 1821 року архімандрит Мелетій - ректор Могилівської духовної семінарії, з 1823 року - Псковської, а з 1824 - знову Могилівської семінарії. У тому ж році він призначається ректором Київської духовної академії.

21 жовтня 1824 року святитель хиротонісан в єпископа Чигиринського, вікарія Київської єпархії, і призначений настоятелем Київського Золотоверхого Михайлівського монастиря.

З батьківською любов'ю піклувався святитель про юних вихованців академії, виховуючи їх у дусі відданості Церкві Христовій. У особистих відносинах з ними він був доступний, надзвичайно ласкавий і добрий. Один з учнів святителя по Могилівській семінарії свідчить, що вже в ту пору його вважали святим. Особливою турботою святителя було піклування про бідних вдів і сиріт. Він часто відвідував ув'язнених і здійснював богослужіння в тюремних церквах. Особливо преосвященний Мелетій піклувався про братію Михайлівського монастиря. Виховуючи в них дух дійсного подвижництва, він говорив: «Упокорювання - охоронний меч, з ним безпечно пройдеш землю, пекло і досягнеш Неба».

21 квітня 1828 року святитель Мелетій був переведений на самостійну Пермську кафедру. Тут він написав «Ставленницький катехизис» для підготовки кандидатів у священство і став відомий своїми бесідами з розкольниками. Борючись з розколом, владика Мелетій вів у своїй єпархії місіонерську діяльність серед розкольників, що впали в єресь. Віруючі називали його святим і, коли траплялося йому об'їжджати єпархію, вони виходили назустріч на дорогу і ставали на коліна перед благословляючим святителем.

18 червня 1831 року преосвященний Мелетій був переведений до Іркутська. Чотири роки життя в Іркутську стали для нього справді хресним шляхом. Самовіддана боротьба проти повного панування ламаїзму трохи не коштувала йому життя. Підісланий ламами вбивця був схоплений в той самий час, коли він вже увірвався до келії преосвященного.

Під час правління в єпархії Іркутська святителя Мелетія відбулися знаменні події в історії православ'я в Сибіру. Була заснована Алтайська духовна місія. Не без участі святителя Мелетія отримали самостійність, Єнісейська і Камчатська єпархії Томська. Велику увагу приділяв святитель освіті малих народів. Він часто об'їжджав свою обширну єпархію, відвідав жителів побережжя Охотського моря і Північного Льодовитого океану.

Безмірні праці підірвали здоров'я святителя, і в 1835 році він був переведений до Харкова, де, як і в Іркутську, він управляв єпархією чотири роки. І в Харкові приділяв він велику увагу духовним учбовим закладам. Він сприяв відновленню тих монастирів і духовних училищ, які скасувала імператриця Катерина II. У його постаті Православ'я мало сильного поборника в справі викриття розколу. Преосвященний Мелетій вів справді подвижницьке життя. О дев'ятій годині вечора він ставав на молитву і продовжував її до четвертої години ранку, а через годину, після короткого відпочинку, йшов на ранню літургію. Святитель старанно молився і вдома, і в дорозі, і навіть сидячи в екіпажі. Одного разу його бачили таким, що стоїть всю ніч на колінах зі здійнятими руками, і лише до ранку він приліг на підлозі, прим'явши раніше ліжко, щоб не подумали, що він навіть не лягав відпочивати.

Блаженне упокоєння святителя сталося в ніч проти 29 лютого 1840 року. Після спожиття Святих Таїн і слів «Нині відпускаєш...» святитель осяяв себе хресним знаменням і зі словами «Пробачте мене» відійшов до Господа.

Преосвященный Арсеній в «Літописі церковних подій» пише, що пам'ять святителя Мелетія як архіпастиря знаменитого благочестям, незвичайною лагідністю, великодушністю і упокорюванням благоговійно шанується жителями Харкова. Він же повідомляє, що перед іконою біля гробу святителя жевріє непогасна лампада - жертва старанних його шанувальників. Спочилому подвижникові багато хто служить заупокійні літургії і панахиди.

У 1948 році згідно благословення Святійшого Патріарха Олексія гробниця з мощами святителя Мелетія була перенесена з усипальні Покровського монастиря до Благовещенського кафедрального собору, де знаходиться по теперішній час, будучи духовним притулком і молитовною утіхою віруючих православних християн.

21 лютого 1978 року Священний Синод Руської Православної Церкви ухвалив службу і акафіст святителеві Мелетію, архієпископові Харківському, «затвердити і благословити до вжитку в усіх церквах РПЦ».

Службу і акафіст святому архіпастиреві склав архієпископ Харківський Никодим, нині митрополит, а відредагував нині покійний Никодим (Ротов), митрополит Ленінградський.

Раку з мощами святителя, від яких отримують віруючі благодатну допомогу, зцілення душевних і тілесних недуг, знаходиться в лівому (північному) приділі собору.