Народився Єгипті близько 301 року. З любов'ю і старанністю послужив він своїм батькам у старості, виконуючи заповідь про шанування батьків, і по смерті їх став зовсім вільним від життєвих турбот. Під керівництвом досвідченого старця-ченця преподобний Макарій почав проходити безмовне чернече життя і рукоділля. Спочатку він оселився в пустельному місці неподалік селища, де жив, потім преподобний переселився на Нітрійську гору в Фаранській пустелі.

Проживши три роки в пустелі, він пішов до преподобного Антонія Великого († 356), отця єгипетського чернецтва, про якого чув, ще живучи у світі, і горів бажанням його бачити. Преподобний авва Антоній з любов'ю прийняв блаженного Макарія, який став його відданим учнем та послідовником. З ним преподобний Макарій жив довгий час, а потім, за порадою святого авви, пішов у Скитську пустелю (у північно-західній частині Єгипту) і там настільки засяяв своїми подвигами, що його стали називати «юнаком-старцем», бо ледве досягнувши тридцятирічного віку, він виявив себе досвідченим, зрілим ченцем. Тут преподобному Макарію доводилося боротися з бісами день і ніч, і вони кричали, що не можуть перемогти його, тому що він має велику зброю – смиренність.

Коли святому виповнилося 40 років, він був посвячений у сан священника і поставлений настоятелем (аввою) ченців, що жили в пустелі Скитської. У ці роки преподобний Макарій часто відвідував великого Антонія, одержуючи від нього повчання у духовних бесідах. Разом з двома іншими учнями преподобного Антонія преподобний Макарій сподобився бути присутнім при блаженному спочинку його, і як якусь багатющу спадщину отримав посох преподобного Антонія, яким той підтримував у дорозі своє немічне тіло, пригнічене старістю та постницькими подвигами. Разом з цим палицею преподобний Макарій прийняв суто дух Антонія Великого, як колись сприйняв такий пророк Єлисей після Іллі пророка. Силою його духу преподобний Макарій створив багато дивовижних чудес. Одного разу преподобний Макарій розмовляв з черепом головного язичницького жерця, який розповідав про свої муки і про більш тяжкі і люті, які спіткали тих, хто пізнав ім'я Боже, але відкинув Його і заповідей Його не дотримувався.

Через безліч народу, що приходив до нього, преподобний Макарій мав мало часу, щоб у видаленні вдаватися до богодумства. Тому преподобний викопав під своєю келією глибоку печеру, довжиною близько півстадії, куди й ховався від тих, хто постійно приходить до нього і порушував його богодумство і молитву. Преподобний Макарій досяг такої відваги у ходінні перед Богом, що за його молитвою Господь воскрешав померлих. Незважаючи на таку висоту досягнутої богоподібності, він продовжував зберігати незвичайну смиренність.

У роки царювання імператора Валента аріаніну (364–378) преподобний Макарій Великий разом із преподобним Макарієм Олександрійським зазнав переслідування з боку аріанського єпископа Луки. Обох старців схопили і, посадивши на корабель, відвезли на пустельний острів, де мешкали язичники. Там, за молитвами святих, отримала зцілення дочка жерця, після чого сам жрець та всі жителі острова прийняли Святе Хрещення. Дізнавшись про те, що сталося, аріанський єпископ засоромився і дозволив старцям повернутися у свої пустелі. Лагідність, смирення та милосердя преподобного перетворювали душі людські. 60 років провів св. Макарій у мертвій для світу пустелі. Найбільше часу преподобний проводив у розмові з Богом, часто перебуваючи у стані духовного замилування. Свій рясний подвижницький досвід авва втілив у глибокі богословські твори. 50 бесід та 7 подвижницьких слів залишилися дорогоцінною спадщиною духовної мудрості преподобного Макарія Великого. Найвище благо і мета людини – поєднання душ з Богом, – основна думка у творах преподобного Макарія.

Преподобний дожив до 90 років, незадовго до смерті († бл. 390-391) йому з'явилися преподобні Антоній і Пахомій, які повідомили радісну звістку про близький перехід його в блаженні небесні обителі. Преподобний почав готуватись до своєї смерті. Через дев'ять днів преподобному Макарію з'явився Херувим з багатьма Ангелами. Коли свята душа преподобного Макарія була взята Херувимом і піднеслася їм на небо, деякі з отців уявними очима бачили, що повітряні біси на відстані стояли і волали, що уникнув їх святий Макарій.